Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы представляют собой группу хронических патологий, характеризующихся разрушением миелиновой оболочки нервных волокон, что приводит к прогрессирующей нейродегенерации и инвалидизации пациентов. Рассеянный склероз (РС) является наиболее распространенным представителем этой группы и служит парадигмой для понимания взаимосвязи воспалительных и нейродегенеративных процессов в нервной системе.

Глобальная распространенность РС демонстрирует устойчивый рост в последние десятилетия. По данным 2020 года, в мире насчитывается около 2,8 миллиона людей с РС, что соответствует распространенности 35,9 случаев на 100 000 населения. Это представляет собой увеличение на 30% по сравнению с 2013 годом.

Демиелинизирующие заболевания характеризуются сложным взаимодействием воспалительных и нейродегенеративных процессов, которые не являются последовательными, а скорее протекают параллельно с самых ранних стадий заболевания. Традиционно считалось, что аксональное повреждение является следствием демиелинизации. Однако современные исследования показывают, что аксональное повреждение возникает на ранних стадиях РС и может быть независимым от активной демиелинизации.

Существует несколько механизмов, посредством которых демиелинизация и воспаление приводят к аксональной дегенерации, включая нарушение энергетического метаболизма и митохондриальную дисфункцию, окислительный стресс и эксайтотоксичность.

Патогенез демиелинизирующих заболеваний включает сложное взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета. При прогрессирующих формах РС доминирует компартментализированное воспаление в ЦНС с аккумуляцией В- лимфоцитов и плазматических клеток в мозговых оболочках, микроглиальной активацией и формированием хронически активных очагов. Хроническая демиелинизация приводит к энергетическому дефициту нейронов, окислительному стрессу и активации апоптотических каскадов. Недостаточность ремиелинизации, обусловленная ингибиторными факторами в микроокружении очага и другими факторами, усугубляет нейродегенерацию.

Недостаточность ремиелинизации является ключевым фактором прогрессирования РС. Исследования показывают, что при наличии эффективной ремиелинизацией не выявляется аксональной дегенерации и апоптоза нейронов. Важнейшим физиологическим фактором ремиелинизации служат стероидные гормоны, преимущественно андрогены. Тестостерон демонстрирует значительные ремиелинизирующие и нейропротективные эффекты. Исследования на моделях токсической демиелинизации показали, что тестостерон необходим для полной ремиелинизации аксонов олигодендроцитами. Гормон увеличивает как пролиферацию, так и дифференцировку олигодендроцитов-предшественников.

Демиелинизация и дефицит стероидных гормонов представляют собой взаимосвязанные патофизиологические процессы, играющие критическую роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний. Эта связь реализуется через множественные механизмы, включающие локальный синтез нейростероидов в центральной нервной системе, прямое воздействие половых гормонов на олигодендроциты и процессы миелинизации, а также возраст-ассоциированное снижение уровней гормонов, приводящее к ускорению нейродегенерации. Продукция нейростероидов является критическим метаболическим компонентом процесса миелинизации, играя роль в сигнализации инициации и усилении скорости формирования миелина. Возрастное снижение уровней стероидных гормонов представляет собой критический фактор, способствующий прогрессированию демиелинизирующих процессов и нейродегенерации. Показано, что репродуктивное старение может быть фактором риска перехода к прогрессирующим формам заболевания. Помимо возрастного фактора, взаимоотношения с гипоталамо-гипофизарно-гонадной осью могут играть роль в сниженном потенциале ремиелинизации. Исследования описывают позитивную корреляцию между низкими уровнями тестостерона и дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси у лиц с РС. Эти находки указывают, что низкие уровни тестостерона могут вносить вклад в дисфункцию гипоталамо-гипофизарно- гонадной оси, которая играет критическую роль в регуляции продукции тестостерона.

Современная терапия демиелинизирующих заболеваний фокусируется преимущественно на иммуномодуляции, однако это не обеспечивает полного контроля над нейродегенеративным компонентом заболевания. Показано, что препараты, разработанные для контроля воспаления, демонстрируют минимальную эффективность при вторично-прогрессирующем и первично-прогрессирующем РС, где доминирует нейродегенерация. Стимуляция ремиелинизации является перспективным нейропротективным подходом, но реализация этой стратегии сталкивается со значительными трудностями. Разработка нейропротективных стратегий является критической необходимостью, так как именно нейродегенерация определяет необратимую инвалидизацию.

Необходимость комплексного лечения для остановки дегенерации является очевидной. Единственный фокус на иммуномодуляции недостаточен для предотвращения прогрессирования инвалидизации. Оптимальный подход должен включать иммуномодуляцию, для контроля воспалительной активности; нейропротекцию, для защиты нейронов от дегенерации; и стимуляцию ремиелинизации, для восстановления поврежденной миелиновой оболочки. Только такой мультимодальный подход способен эффективно противодействовать прогрессированию нейродегенерации и обеспечить максимальное сохранение функциональности. Одним из ключевых компонентов терапии следует рассматривать гормональную терапию, способную одновременно воздействовать на эти основные патогенетические звенья.