Здоровье матери на всех этапах - до зачатия, во время беременности и в послеродовом периоде - оказывает фундаментальное влияние на развитие плода и долгосрочное здоровье ребенка. Концепция внутриутробного программирования постулирует, что неблагоприятные условия во время критических периодов пренатального развития могут приводить к структурным и функциональным изменениям в органах и системах плода, предрасполагая к развитию различных заболеваний на протяжении всей жизни.

Хронический стресс во время беременности может нарушать регуляцию материнской стресс-реактивной системы, приводя к длительному повышению уровня кортизола. Повышенное воздействие кортизола может проникать через плацентарный барьер и влиять на развитие плода, особенно на формирующийся мозг. Пренатальное воздействие материнского стресса может изменять структуру и функцию мозга плода, влияя на области, вовлеченные в регуляцию эмоций, когнитивную обработку и стрессовую реактивность. Эти изменения могут проявляться как повышенная восприимчивость к поведенческим и эмоциональным расстройствам у детей, включая тревожность, депрессию и синдром дефицита внимания с гиперактивностью.

Плацента играет фундаментальную роль во время беременности для роста и развития плода. Субоптимальная плацентарная функция может привести к серьезным последствиям в первые годы жизни младенца. Плацентарная дисфункция может напрямую повреждать развивающийся мозг или повышать его восприимчивость к повреждению, приводя к возможным постоянным неврологическим нарушениям.

Неблагоприятные неврологические исходы включают органические поражения

(перивентрикулярная лейкомаляция, внутрижелудочковые кровоизлияния), изменения в нейрокогнитивном развитии, нейропсихиатрические расстройства и моторные дефициты.Плацентарная патология сильно коррелирует с долгосрочными неврологическими исходами когнитивной функции.

Гестационный диабет (ГСД) является одним из наиболее распространенных осложнений беременности с постепенно растущей распространенностью во всем мире. Метаболическая среда, возникающая в результате нарушения толерантности к глюкозе во время беременности, оказывает особенно значительное влияние на рост плода и, следовательно, на массу тела и жировую массу новорожденных. У женщин с ГСД повышены шансы кесарева сечения, преждевременных родов, макросомии плода и рождения ребенка крупного для гестационного возраста. При применении инсулина повышен риск дистресс-синдрома новорожденных, желтухи и необходимости госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных. Долгосрочные последствия ГСД для потомства включают повышенный риск ожирения и увеличенный кардиометаболический риск как в детстве, так и во взрослом возрасте. Дети, рожденные от матерей с ГСД, демонстрируют повышенные симптомы синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) в возрасте 7-10 лет. Дети в возрасте 4-6 лет, рожденные от матерей с ГСД, проявляют больше экстернализирующих проблем.

ГСД может быть мощным фактором риска задержки моторного развития у детей, включая как мелкую, так и грубую моторику. Внутриутробное воздействие ГСД также связано с программированием метаболизма и предрасположенностью к развитию метаболических осложнений на протяжении всей жизни.

Материнский субклинический гипотиреоз и гипотироксинемия во время беременности значительно связаны с интеллектуальным развитием и моторным развитием потомства. Недостаток материнских тиреоидных гормонов в поздние сроки беременности может вызывать дефекты нейроразвития, хотя эффект может быть не таким серьезным, как воздействие дефицита тиреоидных гормонов в первом триместре. Материнский гипотиреоз во время ранней беременности является доказанным фактором риска СДВГ и аутизма у детей. Риск повышается при нелеченном гипотиреозе: риск аутизма может увеличиться на 30-60%, а риск СДВГ - на 25-30%.

Материнские аутоиммунные заболевания в целом связаны с повышенным риском задержки развития плода, преждевременных родов и низкой массы тела при рождении. Дети, рожденные от матерей с аутоиммунными заболеваниями, демонстрируют повышенный риск нарушений развития. Матери с определенными аутоиммунными заболеваниями, особенно волчанкой и болезнью Хашимото, рожают детей, у которых аутизм развивается более чем в два раза чаще, чем у матерей без этих заболеваний.

Материнские пренатальные инфекции связаны с нейроразвитием и когнитивными исходами детей. Материнская иммунная активация (МИА) во время беременности представляет собой хорошо установленный фактор риска нейропсихиатрических расстройств у потомства. МИА может приводить к плацентарному воспалению и, следовательно, к увеличению провоспалительных цитокинов как у матери, так и у плода. Это может влиять на мозг плода путем нарушения регуляции плацентарной серотониновой сигнализации, микроглиального праймирования, сигнализации нейротрансмиттеров в мозге плода или нарушения митохондриального и белкового гомеостаза. Воспалительные медиаторы играют ключевую роль как для здорового, так и для аномального развития мозга в течение внутриутробного периода жизни.

Пренатальное воздействие воспаления из-за МИА является важным событием, связанным с постнатальной иммунной дисфункцией. Воздействие материнских инфекций во время беременности может влиять на развивающуюся иммунную систему плода и воздействовать на последующие иммунные реакции новорожденного на инфекции и вакцинации. Аномальный иммунитет, индуцированный МИА, включает гиперреакцию иммунной системы или неспособность иммунного ответа. Иммунная гиперреакция представляет собой реакцию гиперчувствительности иммунной системы на патогены или аллергические факторы, в то время как недостаточность иммунного ответа не может должным образом бороться с различными патогенами.

Последствия материнской инфекции на развитие плода и в последующем ребенка хорошо продемонстрировала пандемия коронавирусной инфекции. Тяжесть материнской COVID-19 инфекции и ее влияние на плод существенно зависят от триместра беременности, в котором произошло заражение. Беременные женщины, инфицированные в третьем триместре, имеют наиболее высокий риск тяжелого течения заболевания по сравнению с инфицированием в первом и втором триместрах. Пациентки с COVID-19 в третьем триместре имеют значительно повышенный риск неблагоприятных материнско-фетальных исходов. Они в 23 раза чаще испытывают плацентарные аномалии по сравнению с неинфицированными пациентками.

Наиболее распространенным осложнением являются преждевременные роды, составляющие 25,9% случаев. В третьем триместре 1,5% случаев испытывали задержку внутриутробного роста (ЗВУР). Риск ЗВУР значительно возрастал при тяжелом течении COVID-19. Госпитализация в отделение интенсивной терапии новорожденных значительно повышена у детей, рожденных от SARS-CoV-2 инфицированных беременных

Вертикальная передача SARS-CoV-2 от матери к плоду является редким явлением. Однако исследования убедительно демонстрируют, что материнская COVID-19 инфекция во время беременности оставляет устойчивый иммунологический след на развивающейся иммунной системе плода, даже при отсутствии прямой вертикальной передачи вируса.

Недавнее исследование выявило присутствие SARS-CoV-2 РНК и Spike-белка в стуле новорожденных, несмотря на отрицательные назальные ПЦР-тесты. Из 14 новорожденных, рожденных от матерей с COVID-19 во время беременности, вирусная РНК и Spike-белок были обнаружены в стуле 11 детей (78,6%) уже с первого дня жизни. При этом у 11 из 14 матерей COVID-19 был перенесен более чем за 10 недель до родов. Примечательно, что вирусная нагрузка в стуле новорожденных увеличивалась со временем у более половины из тех, у кого она была обнаружена.

Множественные исследования документировали значительные изменения в иммунных клетках и цитокинах пуповинной крови новорожденных, подвергшихся материнской COVID-19 инфекции. Причем, независимо от времени диагностики COVID-19 во время беременности, наблюдалось широкое увеличение неспецифичного полифункционального цитокинового ответа у новорожденных, включающего популяции CD4+ Т-клеток, CD8+ Т-клеток, NK-клеток, NKT-клеток и γδ Т-клеток.

Критически важно, что повышенная Т-клеточная цитокиновая функциональность не была специфична для SARS-CoV-2 пептидов. Это указывает, что иммунное программирование плода является результатом не прямого воздействия вируса, а воздействия воспалительной среды.

Последующее воздействие воспалительной стимуляции после рождения усиливает индуцированную материнской иммунной активацией гиперреакцию иммунитета у потомства. Это предполагает, что новорожденные с иммунным программированием от материнской COVID-19 могут быть более восприимчивы к чрезмерным воспалительным ответам на постнатальные инфекции или вакцинации.

Изменения в фетальной иммунной системе после материнской SARS-CoV-2 инфекции могут иметь долгосрочные последствия для нейроразвития. Крупные исследования постулируют 29% повышение шансов расстройств нейроразвития у детей от SARS- CoV-2-положительных беременностей. Дети, рожденные от матерей, которые имели COVID-19 во время беременности, сталкиваются с повышенным риском нарушений развития к 3 годам, включая задержки речи, аутизм, моторные расстройства и другие задержки развития.

Последствия для нейроразвития детей, подвергшихся внутриутробному воздействию COVID-19, варьируют в различных исследованиях: большинство показывает благоприятные краткосрочные исходы, но некоторые крупные исследования выявляют повышенный риск задержек развития, аутизма и других расстройств к возрасту 3 лет. Сравнивая комбинированную когорту 6-месячных младенцев, рожденных во время пандемии (с и без внутриутробного воздействия материнской SARS-CoV-2 инфекции), с исторической когортой младенцев, рожденных до пандемии, младенцы, подвергшиеся воздействию пандемии, имели значительно более низкие показатели по субдоменам грубой моторики, мелкой моторики и личностно-социальным субдоменам ASQ-3. Аналогичный анализ из Китая, сравнивающий 6- и 12-месячных младенцев, растущих во время пандемии, с исторической когортой, показал, что дети в пандемической среде имели значительно более низкие показатели по субдоменам мелкой моторики и коммуникации в 12 месяцев, но не в 6 месяцев. Что демонстрирует длительную сохранность влияния материнской инфекции на организм ребенка.

Задержка внутриутробного роста (ЗВУР) ассоциирована с долгосрочными последствиями для гормональной системы. Догоняющий рост у детей с ЗВУР может быть затронут внутриутробным перепрограммированием гипоталамо-гипофизарно- надпочечниковой оси, что может привести к постоянной модификации нейроэндокринного ответа на стресс. Дети с повышенной секрецией кортизола могут иметь более высокий риск задержки роста. Во время неонатального периода кортизол может действовать, ограничивая протеолиз IGFBP-3 и, следовательно, снижая биодоступность инсулиноподобного фактора роста IGF - основного посредника эффектов гормона роста.

Критическим является понимание, что эффекты материнских заболеваний не ограничиваются периодом новорожденности, а распространяются на детство, подростковый возраст и даже взрослую жизнь. Оптимизация материнского здоровья до зачатия и во время беременности, раннее выявление и адекватное лечение материнских патологий, а также долгосрочное пристальное наблюдение за детьми высокого риска являются ключевыми стратегиями для улучшения исходов здоровья следующего поколения.